Après son baccalauréat en filière classique, il s'engage dans une période d'intenses recherches picturales de 1980 à 1986.
À la fin des années 1980, Alessandro Papetti se concentre sur le thème des "Ritratti visti dall'alto" ("Portraits vus d'en haut") : cette vision grand angle de la réalité sera suivie entre 1990 et 1992 d'un cycle de peintures intitulé "Reperti" ("Reliques"), dans lequel l'attention se porte davantage sur les détails, comme une sorte d'étude analytique sur les formes et sur les traces laissées par le temps dans les ateliers et les intérieurs d'usines. À partir de 1992, il approfondira ses recherches sur le thème de l'archéologie industrielle.
En 1995, il rencontre à Paris l'écrivain James Lord, le biographe d'Alberto Giacometti, qui lui consacre un important texte critique l'année suivante. À cette période, il travaille en parallèle les thèmes des intérieurs et des portraits, en privilégiant l'étude et le nu, thèmes choisis pour l'exposition Die Kraft Der Bilder, organisée au Martin-Gropius Bau à Berlin en 1996, ainsi que dans l'exposition Sui Generis au PAC de Milan, curatée par Alessandro Riva.
Ces recherches, combinées au besoin de "sortir" et d'aborder le "contenant" avec une attitude psychologique différente, l'ont conduit à la création des peintures du cycle "Acqua" ("Eau") depuis 1998 : des corps suspendus dans des bassins immobiles ou, comme dans la série "Il bagno di notte" ("Baignade de nuit"), saisis un instant avant de plonger dans l'obscurité d'une mer éclairée uniquement par une lumière livide et lunaire, qui font partie des premières images de personnages représentés en extérieur. Après ces deux cycles, viennent les "Cantieri navali" ("Chantiers navals") : ports industriels, cales sèches, coques et corps de navire gigantesques, montrés dans leur monumentalité et leur fragilité.
En 2005, la Fondation Mudima lui consacre une première rétrospective intitulée Il disagio della pittura qui rassemble une sélection de peintures des vingt dernières années, des figures "testoriennes" vues d'en haut jusqu'aux dernières œuvres de la série "Città" ("Ville"). Dans celle-ci, il exécute de rapides "portraits" du paysage urbain comme des "passages rapides" à travers les rues devant des passants et des bâtiments immobiles : les fenêtres représentent le passage entre l'intérieur et l'extérieur, entre la vie intime et secrète et le chaos d'un espace en constante évolution. Au cours de toutes ces années, Papetti retrace et revisite périodiquement ses cycles picturaux passés. Son intérêt pour l'archéologie industrielle l'a amené à la création d'une série de peintures consacrées aux anciennes usines Renault sur l'Île Séguin, exposées en 2007 au Musée des années 30 à Boulogne-Billancourt.
En septembre 2009, le Palazzo Reale de Milan a accueilli son exposition Il ciclo del tempo, organisée par Achille Bonito Oliva. Dans une installation de trois peintures montées sur des structures circulaires de 3,30 mètres de haut et de 8 mètres de diamètre, le spectateur est invité à entrer pour s'imprégner des œuvres qui abordent les thèmes de l'eau, de la forêt et du vent.
En 2011, il a participé au Pavillon italien de la Biennale de Venise, L'arte non è cosa nostra, et au Pavillon de la République de Cuba, Cuba Mon Amour. En septembre de la même année, deux des trois cercles du Ciclo del tempo ont été installés dans les espaces de l'Auditorium de Rome. Il a aussi bénéficié de deux expositions personnelles importantes à cette période, Fabbriche dell'utopia au Musée d'architecture de Moscou - Muar en 2012, puis au Halle am Wasser du Hamburger Banhof à Berlin l'année suivante.
Sous le commissariat de Luca Beatrice, le Palazzo Penna - Centro di Cultura Contemporanea de Pérouse a montré en 2014 un cycle d'œuvres inédites dans l'exposition La pelle attraverso. Alessandro Papetti y explore la limite ultime de la peau dans de grandes peintures sur papier et sur toile. En 2015, il a participé à Italia docet | laboratorium, un événement collatéral officiel de la Biennale de Venise avant de présenter l'exposition Io abito qui à l'Istituto Centrale per la Grafica du Palazzo Poli à Rome, comprenant quelques oeuvres réalisées in situ. À cette occasion, Sky Arte a réalisé un documentaire sur son travail.
Le MARCA - Museo delle Arts di Catanzaro lui consacre une exposition en 2017, Paesagginterni, dont le titre est constitué d'un néologisme à partir des termes paysage et intérieur. Ces œuvres évoquent des lieux mentaux plus que naturels, comme un besoin de s'affranchir de la limite physique qui caractérise les environnements peints, protagonistes de sa série précédente. Un aperçu de l'installation Paesaggiointerno a été exposé sur le stand Intesa Sanpaolo à Miart 2018. L'œuvre complète, entrée dans les collections de la banque et exposée ensuite dans leurs bâtiments historiques à Venise et Naples avant de revenir à Milan, est composée de quatre grandes peintures (un paysage et trois intérieurs) et vise à créer une différence de relation et de perception entre le spectateur et deux situations différentes, deux environnements antithétiques, l'un très ouvert et l'autre fermé, intime, privé.